Aumento della angiogenesi midollo osseo …

Aumento della angiogenesi midollo osseo ...

L’ipotesi che l’angiogenesi è necessario per la crescita dei tumori solidi, è stato proposto circa 30 anni fa. 1 Esistono prove convincenti che la crescita di tumori solidi oltre 1 a 2 mm di diametro 2 richiede proliferazione di nuovi capillari. Numerosi studi hanno rivelato che un ‘interruttore’ angiogenico converte un clone del tumore a un fenotipo angiogenico attraverso l’alterazione dell’equilibrio tra fattori angiogenetici e anti-angiogenici. 3, 4, 5 La conversione ad un fenotipo angiogenico porta ad una rapida crescita e le metastasi dei tumori solidi. 2, 6, 7, 8

Materiali e metodi

Misurazione dei numeri microvasi

La misurazione dei livelli di urina di bFGF e VEGF-A

livelli di urina dei peptidi angiogenici bFGF e VEGF-A sono stati quantificati utilizzando la Quantikine bFGF e saggi di VEGF-A (R&Sistemi D, Minneapolis, MN, USA), che sono saggi immunoenzimatica in fase solida. La dose minima rilevabile del bFGF utilizzando il kit Quantikine è lt; 1 pg ml. La dose minima rilevabile di VEGF-A è lt; 9 pg ml. I campioni sono stati raccolti come campioni di pulizia di cattura usando tecniche sterili, e sono stati analizzati sia immediatamente o conservato a -70C. Per tenere conto delle differenze di concentrazione delle urine, i valori bFGF VEGF-A e sono stati normalizzati a livelli di creatinina urinaria.

Microvasi conta nel midollo osseo B-CLL

Correlazione di fase e del midollo osseo coinvolgimento clinico con i numeri microvasi

livelli di urina Aumento di bFGF in B-CLL

Abbiamo anche misurato i livelli di urina dei peptidi angiogenici bFGF e VEGF-A nei pazienti e controlli B-CLL. I risultati sono riassunti nella Tabella 1. Il livello medio bFGF in pazienti B-CLL (2216,5 g pg) era più alta (P = 0,0001) rispetto ai controlli normali (1084 pg g). La mediana delle urine VEGF-A livello è stato anche più alto nei pazienti con B-CLL rispetto ai controlli, anche se questa differenza non era significativa. Non c’era alcuna correlazione significativa tra bFGF urina o VEGF-A livelli di questi pazienti ed il loro corrispondente stadio clinico.

Abbiamo anche trovato che i pazienti con B-CLL hanno significativamente più elevati livelli di urina del bFGF peptide angiogenico rispetto ai controlli normali. Simili livelli elevati nelle urine di bFGF sono stati trovati nella maggior parte dei tumori solidi 18 e in tutti. 9 La fonte del bFGF urine può essere i linfociti B-CLL, dal momento che studi precedenti hanno dimostrato alti livelli intracellulari di bFGF nelle cellule B-CLL. 19 Oltre ai linfociti B-CLL, è possibile che il bFGF deriva anche da altre fonti quali le cellule endoteliali e cellule stromali. Mentre i livelli di bFGF urine sono risultati più elevati nei pazienti con B-CLL, non vi era alcuna correlazione significativa tra stadio della malattia e delle urine livelli di bFGF. Questo suggerisce che altri fattori angiogenici possono anche essere coinvolti nella progressione della malattia.

A nostra conoscenza, questo è il primo studio dimostra aumentata angiogenesi in una leucemia cronica. I nostri dati non ancora mostrano che l’angiogenesi è essenziale per B-CLL ed è possibile che l’aumento angiogenesi in B-CLL può essere un epifenomeno. Ulteriori studi, tra cui un ampio studio prospettico in cui ossa sequenziale biopsie midollari vengono eseguite in concerto con l’aumento stadio clinico, e la dimostrazione di regressione della malattia in risposta a specifiche manipolazioni anti-angiogenici, sarebbero necessari per dimostrare definitivamente che l’angiogenesi è necessario per B patogenesi -CLL.

1 Folkman J. Angiogenesi tumorale: implicazioni terapeutiche. Nuovo Engl J Med 1971; 285: 1182 1186, MEDLINE

2 Folkman J. Qual è la prova che i tumori sono angiogenesi dipendenti? J Natl Cancer Inst 1990; 82: 4 6, MEDLINE

3 Bouck N. Angiogenesi tumorale: il ruolo di oncogeni e oncosoppressori. Le cellule tumorali 1990; 2: 179 185, MEDLINE

4 Iruela-Arispe ML, Dvorak HF. Angiogenesi: un equilibrio dinamico di stimolatori e inibitori. Thromb Haemost 1997; 78: 672 677, MEDLINE

5 Bussolino F, Mantovani A, Persico G. Meccanismi molecolari della formazione dei vasi sanguigni. Trends Biochem Sci 1997; 22: 251 256, MEDLINE

6 CH Sangue, Zetter BR. interazioni tumore con il sistema vascolare: l’angiogenesi e metastasi tumorali. Biochim Biophys Acta 1990; 1032: 89 118, MEDLINE

7 Hanahan D, Folkman J. Modelli e meccanismi emergenti dello switch angiogenico durante tumorigenesi. Cellula 1996; 86: 353 364, MEDLINE

8 Zetter BR. L’angiogenesi e metastasi tumorali. Annu Rev Med 1998; 49: 407 424, MEDLINE

9 Perez-Atayde AR, Sallan SE, Tedrow U, Connors S, Allred E, Folkman J. Spettro di angiogenesi tumorale nel midollo osseo dei bambini con leucemia linfoblastica acuta. Am J Pathol 1997; 150: 815 821, MEDLINE

10 Vacca A, Ribatti D, L Roncali, Ranieri G, Serio G, Silvestris F, Dammacco F. Bone angiogenesi osseo e la progressione in mieloma multiplo. Br J Haematol 1994; 87: 503 508, MEDLINE

11 Vacca A, Di Loreto M, Ribatti D, Di Stefano R, Gadaleta Caldarola-G, Iodice G, Caloro D, Dammacco F. Il midollo osseo di pazienti con mieloma multiplo attiva: angiogenesi e molecole di adesione delle cellule del plasma LFA-1, VLA-4, LAM-1 e CD44. Am J Hematol 1995; 50: 9 14, MEDLINE

12 Vacca A, Ribatti D, Presta M, Minischetti M, Iurlaro M, Ria R, Albini A, Bussolino F, Dammacco F. Bone neovascolarizzazione osseo, cellule del plasma potenziale angiogenico, e metalloproteinasi della matrice-2 la secrezione progressione parallela di mieloma multiplo umano. Sangue 1999; 93: 3064 3073, MEDLINE

13 Ribatti D, Vacca A, B Nico, Fanelli M, L Roncali, Dammacco F. L’angiogenesi spettro nello stroma di linfomi a cellule B non-Hodgkin. Un immunoistochimica e lo studio ultrastrutturale. Eur J Haematol 1996; 56: 45 53, MEDLINE

15 Weidner N, Semple JP, Welch WR, Folkman J. Angiogenesi tumorale e la correlazione di metastasi nel carcinoma mammario invasivo. Nuovo Engl J Med 1991; 324: 1 8, MEDLINE

16 Weidner N. densità dei microvasi intratumorale come un fattore prognostico nel cancro. Am J Pathol 1995; 147: 9 19, MEDLINE

17 Rak JW, St Croix BD, Kerbel RS. Conseguenze di angiogenesi per progressione del tumore metastasi e la terapia del cancro. farmaci antitumorali 1995; 6: 3 18, MEDLINE

18 Nguyen M, Watanabe H, Budson A, Richie JP, Hayes DF, Folkman J. Elevati livelli di un peptide angiogenico, fattore di crescita basico dei fibroblasti, nelle urine di pazienti con un ampio spettro di tumori. J Natl Cancer Inst 1994; 86: 356 361, MEDLINE

19 Menzel T, Rahman Z, Calleja E, K bianco, Wilson EL, Wieder R, Gabrilove J. Elevata livello intracellulare del fattore di crescita dei fibroblasti di base è correlato con la fase della leucemia linfocitica cronica ed è associata con la resistenza alla fludarabina. Sangue 1996; 87: 1056 1063, MEDLINE

20 Fiedler W, Graeven U, Ergun S, S Verago, Kilic N, Stockschlader M, Hossfeld DK. Fattore di crescita vascolare endoteliale, un possibile fattore di crescita paracrino nella leucemia mieloide acuta umana. Sangue 1997; 89: 1870 1875, MEDLINE

21 Konig A, Menzel T, S Lynen, Wrazel L, Rosen A, Al Katib A, Raveche E, Gabrilove JL. Di base del fattore di crescita dei fibroblasti (bFGF) fa aumentare l’espressione di Bcl-2 nelle linee linfocitica cronica delle cellule B delle cellule della leucemia conseguente ritardare l’apoptosi. Leucemia 1997; 11: 258 265, MEDLINE

22 Reed JC. Biologia molecolare della leucemia linfocitica cronica: implicazioni per la terapia. Semin Hematol 1998; 35: 3 13, MEDLINE

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